Фармакологическое действие 
Фармакодинамика. Зонисамид является производным бензисоксазола, является противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств. Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид, однако, обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга. Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая, тем самым, степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Фармакокинетика. Абсорбция. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем максимальная концентрация зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 часов после приема. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодостунность оценивается на уровне порядка 100%. Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови. Значения AUC (площадь под кривой) и максимальная концентрация зонисамида увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг один раз в день. Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния. Распределение. Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных анти-эпилептических препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых около 1,1 - 1,7 л/кг, указывающий на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при высоких концентрациях. Метаболизм. Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм отсутствуют. Выведение. Наблюдаемое выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь около 0,70 л/ч и конечный период полувыведения около 60 часов, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. Период полувыведения не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (< 30 %). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводится главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде. Пожилые люди. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Площадь под кривой AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Печеночная недостаточность. Исследования по пациентам с печеночной недостаточностью не проводились. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Подростки (12-18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой, установившейся на 1, 7 или 12мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на вес тела. Другие характеристики. Для Зонеграна точно не определена зависимость «доза-концентрация-ответ». При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие равновесные концентрации препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (> 12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.

Показания к применению 
Зонегран показан в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без. 
 

Противопоказания 
Гиперчувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам. Не рекомендуется: при детском возрасте до 18 лет; при тяжелой печеночной недостаточности; при острой почечной недостаточности или при клинически обозначенном устойчивом увеличении креатинина в сыворотке крови; при беременности; в период лактации. 
 

Побочное действие 
Инфекции и инвазии. Нечасто: пневмония, инфекции мочеполового тракта. Поражения иммунной системы. Часто: гиперчувствительность. Нарушения метаболизма и питания. Наиболее часто: анорексия; нечасто: гипокалиемия; очень редко: метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз. Психиатрические расстройства. Наиболее часто: возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто: неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто: гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко: галлюцинации. Расстройства нервной системы. Наиболее часто: атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость; часто: брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто: судороги; очень редко: амнезия, кома, большие эпилептические припадки, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус. Расстройства зрения. Наиболее часто: двоение в глазах. Нарушения крови и лимфатической системы. Часто: ээкхимоз; очень редко: агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, пангемоцитопения, тромбоцитопения. Респираторные, торакальные и медиастинальны е нарушения. Очень редко: одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания. Желудочно-кишечные расстройства. Часто: абдоминальные боли, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто: рвота; очень редко: панкреатит. Гепатобилиарные расстройства. Нечасто: холецистит, холелитиаз; очень редко: гепатоцеллюлярные повреждения. Кожные расстройства и расстройства подкожных тканей. Часто: сыпь; очень редко: ангидроз, мультиформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз. Расстройства мышечно-скелетной и соединительной ткани и костей. Очень редко: рабдомиолиз. Отклонения в результатах обследований. Наиболее часто: пониженный бикарбонат; часто: снижение веса; очень редко: повышенный уровень креатин-фосфокиназы, повышенный уровень креатинина, повышенный уровень мочевины в крови, ненормальный рост печеночных ферментов. Нарушения мочеполовой системы. Часто: нефролитиаз; нечасто: почечнокаменная болезнь; очень редко: гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи. Общие недомогания. Часто: пирексия, утомление, заболевания, подобные гриппу. Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень редко: тепловой удар. Также сообщалось об отдельных случаях внезапных неожиданных смертей при эпилепсии (SUDEP) пациентов, принимавших препарат. 
 

Взаимодействие 
Цитохромные ферменты Р450. Исследования в лабораторных условиях с использованием микросомы печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (<25%) подавления изоферментами 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 цитохрома Р450 при содержании зонисамида не менее чем в два раза, чем клинически релевантные концентрации несвязанной сыворотки. Поэтому, не предполагается, что препарат будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромом Р450, как показано для карбамазепина, фенотоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo. Другие противоэпилептические лекарственные средства. У пациентов с эпилепсией длительный прием Зонеграна не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия. Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов принимающих ингибиторы карбоангидразы, таких как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия. Оральные контрацептивы. Прием препарата в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных оральных контрацептивах. Субстрат P-gp. Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC50 - 267 мкМоль/л и что существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных продуктов, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида пациентам, которые также принимают препараты, являющимися P-gp субстратами (например, дигоксин, хинидин). Потенциальное взаимодействие лекарственных средств, влияющее на препарат. При одновременном применении препарата с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни возможно увеличение риска развития камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать. Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N—ацетил-трансферазами и слиянием с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида. Индуцирование ферментов: концентрация Зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение препаратом добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индицирующих CYP3A4, и, в таком случае, может потребоваться коррекция дозу Зонеграна. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу препарата и других CYP3A4 субстратов. Ингибирование CYP3A4: на основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметидина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменений доз зонисамида не требуется. 
 

Способ применения и дозировка 
Внутрь, запивая водой, во время приема пищи или вне зависимости от приема нищи. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Как показано клиническими исследованиями, эффективной является суточная доза 300 - 500 мг, хотя некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3А4, могут реагировать на меньшие дозы. Начальной дозой является 50 мг, разделенные на два приема. Через одну неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг в день. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. В последующем во время лечения можно перейти на однократный прием препарата каждый день. Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также пациентов, не принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4. Пожилые люди. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лечения пожилым людям, так как имеется ограниченное количество информации по применению препарата у таких пациентов. Медицинским работникам, выписывающим данный препарат, также необходимо учитывать профиль безопасности. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков еще не установлена. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделе по фармакодинамике, однако не возможно представить рекомендации по дозированию у таких пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как имеется ограниченное количество информации по применению препарата у таких пациентов и может быть необходима медленная титрация препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, данный препарат следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или у которых наблюдается клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови. Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. У таких пациентов может быть необходима медленная титрация препарата. Отмена препарата. Как показано клиническими исследованиями, отмена препарата производится постепенно путем сокращения дозировки на 100 мг в неделю при одновременном дозированном приеме других противоэпилептических препаратов.

Передозировка 
Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 час после случая передозировки препаратом и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений. Лечение: специфичного препарата для лечения передозировки Зонеграна нет. После предполагаемой передозировки Зонеграна может быть показано немедленное промывание желудка опорожнением или вызыванием рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, поэтому его воздействие может иметь стойкий характер. Хотя формальных исследований для лечения передозировки не проводилось, гемодиализ снижал концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве лечения симптомов передозировки в случае клинических показаний. 
 

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С. 
 

Порядок отпуска 
Отпускается по рецепту